Vetores e Doenças - Malária

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Resumo

A malária é uma infecção causada por parasitas do gênero Plasmodium, Marchiafava e Celli, 1885, Classe Sporozoa, transmitida na natureza pela picada de mosquitos infectados do gênero Anopheles. Entretanto, a doença pode ser adquirida por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de agulhas contaminadas ou por via congênita no momento do parto.
A moléstia caracteriza-se principalmente por febre intermitente, cefaléia, anemia e esplenomegalia. É causada pelo P. vivax, Grassi e Feletti, 1890, P. falciparum, Welch, 1897, P. malariae, Laveran,1881 e P. ovale, Stephens, 1922, sendo que este último ocorre somente nos países africanos. Dentre estas espécies, P. falciparum pode ocasionar malária grave e óbito se o diagnóstico clínico e laboratorial, assim como o tratamento específico, não forem realizados rapidamente após a ocorrência dos sintomas. Em pacientes com febre a esclarecer, a investigação epidemiológica acerca dos deslocamentos realizados nos últimos meses pode auxiliar na elaboração da hipótese diagnóstica de malária.
Na década de 40, dois terços da população mundial viviam sob o risco de contrair malária. Em 1955, a Organização Mundial de Saúde (OMS) iniciou umprograma global de erradicação da endemia, o que contribuiu para uma diminuição marcante do número de casos, e conduziu à interrupção da transmissão da malária na maioria das regiões temperadas. A partir do final da década de 60 houve um recrudescimento da malária, com índice de prevalência próximo àquele observado anteriormente às medidas de controle citadas. Atualmente ocorrem cerca de 300 milhões de casos clínicos por ano. Uma criança africana morre a cada 30 segundos por malária.

Agente Etiológico

A malária, tambémconhecida como paludismo ou maleita, é uma parasitose causada por um protozoário do filo Apicomplexa, gêneroPlasmodium. Apesar d as mais de cem espécies deste gênero, somente P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale infectam o homem, sendo as duas primeiras espécies as mais importantes.

P. falciparum é o mais patogênico, produz uma febre terçã (ciclo de 48 horas) maligna e causa a morte se não diagnosticado e tratado precocemente, principalmente em pessoas em sua primeira infecção. Por outro lado, P. vivax, que é o agente da febre terçã benigna, raramente produz infecções fatais, mas tem uma ampla distribuição mundial sendo a espécie mais prevalente na maioria das regiões malarígenas fora do continente africano. P. ovale é responsável por outra forma de febre terçã benigna, mas está restrito ao continente africano. P. malariae causa febre quartã (ciclo de 72 horas) e, apesar de ser encontrado no mundo todo, apresenta uma distribuição muito pontual.

• Reservatórios. O homem é o hospedeiro natural de P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale, mas não se infecta com plasmódios de outros mamíferos, aves ou répteis. Entretanto, algumas espécies que causam malária em símios como P. simium, P. brasilianum, P. cynomolgi, P. inui e P. knowlesi, já foram implicadas em malária em humanos, tanto em infecções experimentais e acidentais como em infecções naturais. Reciprocamente, em condições naturais, os plasmódios da malária humana só se desenvolvem no homem, com exceção do P. malariae que infecta também espécies de macacos, sendo denominado então, P. brasilianum.

• Modos de transmissão. A malária é transmitida na natureza quando uma fêmea de mosquitos do gênero Anopheles infectada com Plasmodium pica um hospedeiro vertebrado, mas a doença pode também ser transmitida por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de agulhas contaminadas ou congenitamente no momento do parto.

• Ciclo de vida do parasito. No momento da picada o mosquito infectado inocula os esporozoítos de Plasmodium (A). Alguns destes parasitos, através de um intenso movimento na derme, encontram vasos sangüíneos (B) e linfáticos (C) e reduzem seu movimento. Carregados pela circulação do sangue, eles atingem o fígado e invadem os hepatócitos (D), onde se modificam dando origem a formas mais arredondadas do parasito. Através de um processo de reprodução assexuada são formados esquizontes hepáticos, com milhares de merozoítos (E). Esses são liberados na corrente circulatória do hospedeiro e rapidamente invadem as hemácias (penetrate.mov) (F), iniciando o ciclo intra-eritrocítico assexuado(G), responsável pela patologia da doença. Os parasitos se desenvolvem dentro do vacúolo parasitóforo, onde se alimentam de hemoglobina, passando por vários estágios. O primeiro estágio é chamado de anel e, após ter seu citoplasma aumentado, se transformam em trofozoítos. Estes se transformarão em um esquizontes através de um processo de divisão celular denominado esquizogonia. Após a ruptura dos eritrócitos os novos merozoítos são liberados na circulação sangüínea (burst.mov) e invadem novas células, dando continuidade ao ciclo e à doença. No entanto, alguns parasitos não iniciam o processo de divisão celular e se diferenciam nas formas sexuadas, os gametócitos masculinos e femininos (H). Quando ingeridos pelo mosquito no momento do repasto sangüíneo (I) alcançam o trato digestivo do inseto (J)(J), onde as hemácias são digeridas e os gametócitos são liberados. Os gametócitos masculinos (microgametócitos) sofrem três mitoses, dando origem a oito células, que sofrem um processo de exflagelação e se transformam nos gametas masculinos. Ocorre a fecundação entre os gametas masculino e feminino (K), formando o zigoto (L), única forma diplóide deste parasito. Este se diferencia em oocineto (M) que é uma forma amebóide capaz de atravessar a membrana peritrófica e se instalar na parede interna do trato digestivo, entre o epitélio e a lâmina basal. O oocineto forma um envoltório protetor se transformando num oocisto (N), que sofrerá uma primeira meiose redutora seguida de inúmeras mitoses, liberando os esporozoítos (O) haplóides na hemolinfa do inseto. Estes esporozoítos migram e se instalam na glândula salivar (P) do mosquito até que este realize uma nova alimentação sangüínea, podendo então infectar outro indivíduo.
Os parasitos que entram no sistema linfático podem atingir o linfonodo (X) mais próximo e se transformam numa forma semelhante ao estágio inicial do esquizonte hepático, entretanto não completam o processo de divisão e amadurecimento celular. Este novo estágio exoeritrocítico no linfonodo foi recentemente descrito e sua importância no estabelecimento da infecção e na resposta imune do hospedeiro ainda permanece obscura (Revista Nature).
Em P. vivax e P. ovale os esporozoítos, após invadirem o hepatócito, podem permanecer em um estágio de dormência, os denominados hipnozoítos. Esses podem iniciar sua replicação após meses, dando origem a esquizontes hepáticos que liberarão merozoítos na circulação capazes de desenvolver novo ciclo intraeritrocítico, acarretando novas manifestações clínicas denominadas recaídas.

• Período de incubação. Na malária o período de incubação varia conforme o parasito responsável pela infecção e também pode diferir para isolados da mesma espécie. Para P. falciparum podem ser encontrados períodos de 7 a 15 dias, sendo em geral em torno de 10 dias. Em P. vivax e P. ovale esse período oscila normalmente por volta de 14 dias, podendo ser de 10 a 20 dias. Já o P. malariae tem períodos de incubação maiores, em torno de 30 dias, mas que podem variar de 20 a 40 dias.

• Períodos de transmissibilidade. Do mosquito para o homem: O tempo para produção de esporozoítas na glândula salivar dos mosquitos, desde a ingestão do sangue com gametócitos do indivíduo infectado, depende da temperatura ambiente, mas obedece determinados limites, sendo de 10 a 12 dias para P. falciparum e de 8 a 10 dias para P. vivax. A idade média de um mosquito gira em torno de 30 dias e uma vez infectado ele transmitirá a doença a cada repasto sangüíneo que realizar, podendo ser a cada dois ou três dias. Do homem para o mosquito: O homem pode ser fonte de infecção para mosquitos enquanto apresentar gametócitos masculinos e femininos em sua circulação periférica. Em geral, nas infecções causadas por P. vivax, quando as formas assexuadas são detectadas aparecem também os gametócitos. Em P. falciparum os gametócitos aparecem após 10 a 15 dias da detecção dos trofozoítas. Casos tratados incorretamente ou não tratados podem ser fonte de infecção por até 40 anos na malária causada por P. malariae, por um a três anos em P. vivax e por até um ano em P. falciparum. Do homem para o homem: Um sangue pode ser infectante enquanto apresentar formas assexuadas e quando houver contato direto de sangue com sangue, como no caso de compartilhamento de agulhas em usuários de drogas. No caso de transmissão transfusional, se o doador for portador de formas assexuadas e enquanto elas resistirem no sangue armazenado, a malária poderá ser transmitida ao receptor. Na literatura há relatos de transmissão de malária em transfusões realizadas com sangue estocado por mais de 15 dias (revisado em Bruce-Chwatt, 1974).

Esquema Geral I - Ciclo de vida do parasita.

Esquema Geral II - Ciclo de vida do parasita.

Vetores

Os insetos responsáveis pela transmissão natural da malária pertencem à ordem Diptera. Todos são da família Culicidae, portanto mosquitos, do gênero Anopheles.
Ao redor do mundo se reconhecem cerca de 430 espécies agrupadas nesse gênero. Aproximadamente 40 espécies podem ser consideradas competentes vetoras da malária, ou seja, demonstraram poder albergar alguma das quatro espécies de Plasmodium que causam a doença em humanos e completar seu ciclo extrínseco até a fase de esporozoito.
Nem todas as espécies de Anopheles que têm afinidade com os plasmódios são capazes de transmiti-los ao homem. A chamada competência vetorial é apenas um dos fatores que concorrem positivamente para que haja transmissão, que deve estar associada a outros. A capacidade vetorial é o conjunto de características fisiológicas e comportamentais intraespecíficas que, associadas às condições ambientais, favorecem a transmissão natural da malária. Este conceito é fundamental para a compreensão do papel vetor de determinada espécie de mosquito.

Habitat dos adultos

Os adultos das espécies anofelinas como outros mosquitos, fazem parte de uma comunidade e esta juntamente com o ambiente formam o habitat das espécies. Normalmente, observam-se os anofelinos adultos em situações pontuais: freqüentemente sabe-se quando eles picam e põem os ovos; em algumas situações, se conhecem os locais, onde se abrigam quando os ovos estão se desenvolvendo, mas muito raramente se observou o acasalamento na natureza. Em geral, o habitat do adulto é a paisagem onde se insere o criadouro e sabe-se que a maioria das espécies não se dispersa muito além do sítio larvário.
Os fatores microclimáticos são muito importantes para a sobrevivência dos adultos, mas também na duração da esporogonia do mosquito infectado. Os fatores bióticos, químicos, físicos e metereológicos no ambiente são determinantes para que uma determinada espécie anofelina tenha importância na transmissão do plasmódio.

Sítio larvário

Conhecer as possibilidades de criadouros das espécies anofelinas em determinada área é importante para servir de base para planejar e supervisionar medidas de controle. Assim, os criadouros podem ser divididos em quatro grupos:

a) permanentes ou semipermanentes em: alagadiços ou zonas alagadiças próximas a lagos; pequenas lagoas; associações com plantas aquáticas; pântanos;
b) formações líquidas com matéria orgânica em alagadiços de tamanhos variáveis;
c) água corrente em margens de nascentes; rios ou ribeirões em área aberta associados à vegetação; ribeirões associados a matas ciliares;
d) criadouros transitórios em áreas abertas ou na mata; em recipientes naturais como ocos-de-árvores ou pedras.

Principais mosquitos vetores de malária nas Américas

Na figura abaixo, são mostradas as distribuições das principais espécies anofelinas vetoras nas Américas e no mundo.

1. América do Norte

• An. (Nys.) albimanus
• An. (Ano.) freeborni
• An. (Ano.) quadrimaculatus
• An. (Ano.) pseudopunctipennis

2. América Central

• An. (Nys.) albimanus
• An. (Nys.) albitarsis
• An. (Nys.) aquasalis
• An. (Nys.) argyritarsis
• An. (Ano.) aztecus
• An. (Nys.) darlingi
• An. (Ano.) pseudopunctipennis
• An. (Ano.) punctimacula
• An. (Ano.) vestitipennis

3. América do Sul

• An. (Nys.) albimanus
• An. (Nys.) albitarsis
• An. (Nys.) aquasalis
• An. (Nys.) argyritarsis
• An. (Ker.) bellator
• An. (Nys.) braziliensis
• An. (Ano.) calderoni
• An. (Ker.) cruzii
• An. (Nys.) darlingi
• An. (Nys.) deaneorum
• An. (Nys.) dunhami (= trinkae)
• An. (Nys.) marajoara
• An. (Ker.) neivai
• An. (Nys.) nuneztovari
• An. (Nys.) oswaldoi
• An. (Ano.) pseudopunctipennis
• An. (Ano.) punctimacula
• An. (Nys.) triannulatus

As abreviações para os subgêneros em parênteses são: Ano, Anopheles; Ker, Kerteszia; Nys, Nyssorhynchus, e seguem Reinert (2001). Os vetores primários (ou principais) estão destacados dos vetores secundários (incidentais ou locais) pelo nome em negrito.

É importante lembrar que a sistemática do gênero Anopheles tem sido objeto de constantes revisões nos anos recentes. Com o acelerado desenvolvimento de ferramentas de biologia molecular, várias espécies novas têm surgido principalmente a partir do desmembramento de espécies crípticas (indistinguíveis morfologicamente), o que torna variável o número daquelas que poderiam ser consideradas como boas transmissoras da malária.

No Brasil, classicamente, podemos considerar cinco espécies importantes do ponto de vista epidemiológico. São elas: Anopheles (Nyssorhynchus) darlingi, Anopheles (Nys.) albitarsis lato senso, Anopheles (Nys.) aquasalis, Anopheles (Kertezsia) cruzii, Anopheles (Ker.) bellator.

Todas essas espécies de mosquitos ocorrem naturalmente também no Estado de São Paulo, em diferentes regiões, como veremos a seguir:

Anopheles darlingi

É reconhecidamente a principal espécie transmissora da malária no Brasil e provavelmente em todo o continente Sul Americano. Devido a sua ampla dispersão e ao hábito antropofílico produz anualmente centenas de milhares de casos de malária, principalmente na região amazônica.

Distribui-se por alguns países da América Central, desde o sul do México até a Nicarágua e por áreas interioranas da América do Sul, desde a Venezuela até o norte da Argentina, sempre a leste da Cordilheira dos Andes. No Brasil está presente na área equatorial da Amazônia, cerrados da Região Centro-Oeste e Sudeste.

No Estado de São Paulo é encontrado nas proximidades de córregos do Planalto Ocidental Paulista e grandes rios da Depressão Periférica Paulista.

Esta espécie cria-se muito bem em coleções hídricas estagnadas de maior volume, como lagoas, represas e valas com certo grau de sombreamento e água pouco turva, pobre em sais e matéria orgânica, com vegetação emergente e flutuante.

Podemos atribuir a sua ampla distribuição territorial, a variabilidade comportamental observada por alguns autores que trabalharam em diferentes regiões do continente.

Quanto ao hábito alimentar é predominantemente antropofílico e endofágico, ou seja, as fêmeas preferem sugar sangue humano dentro das habitações, o que favorece a transmissão.

Anopheles darlingi é capaz de transmitir ao homem Plasmodium falciparum, P. vivax e P. malariae.

Complexo Albitarsis

Com base nos conhecimentos atuais, podemos considerar este complexo como um conjunto de cinco espécies crípticas. São elas, An. albitarsis Lynch-Arribalzaga, An. marajoara Galvão & Damasceno, An. deaneorum Rosa-Freitas, An. albitarsis espécie B não descrito e possivelmente An. albitarsis espécie E (Lehr et al. 2005).
Essas espécies distribuem-se desigualmente por quase toda a América do Sul, a leste da Cordilheira dos Andes, chegando até o Uruguai e Norte da Argentina, assim como pela América Central.

Figura: Distribuição do Complexo Albitarsis (Fonte: Forattini, 2002)

No Estado de São Paulo, quatro espécies deste complexo já foram registradas em diferentes regiões. Anopheles deaneorum, Anopheles albitarsis s.s. e uma provável quarta espécie ocorrem na área correspondente ao Planalto Ocidental. Anopheles marajoara já foi identificado no litoral sul do Estado, na região de Iguape e Ilha Comprida, onde ocorre conjuntamente com An. albitarsis e uma provável quarta espécie. Essas identificações, contudo, foram realizadas baseando-se em características morfológicas das populações e carecem de confirmação por técnicas de biologia molecular.

É grande a variedade de criadouros que essas espécies podem colonizar, sendo transitórios ou permanentes, com diferentes tipos de situações de solo, geralmente expostos à luz solar e com certa preferência por alagadiços que contenham vegetação emergente. Quanto a este aspecto, reveste-se de importância certos ambientes alterados pela ocupação humana, como plantações de arroz irrigadas artificialmente.

Na atualidade não existem informações seguras, do ponto de vista epidemiológico, sobre o papel vetor de cada uma das espécies deste complexo. Contudo, An. albitarsis tradicionalmente sempre foi apontado como potencial vetor de malária em determinadas localidades litorâneas do Brasil (Deane 1986; Zimmerman 1992; Rubio-Palis & Zimmerman 1997). Do mesmo modo, An. marajoara desempenha papel semelhante na Colômbia e Venezuela, assim como no litoral do Estado de São Paulo (Forattini, 2002).

An. deaneorum parece ser dotado de certa endofilia, ou atração pelo domicílio humano. O hábito alimentar desta espécie não está plenamente caracterizado, pois os poucos estudos sobre esse aspecto revelaram variações importantes. Entretanto já se registrou o encontro de espécimes naturalmente infectados, bem como se obteve resultados positivos em ensaios de laboratório, tanto para Plasmodium vivax, quanto para Plasmodium falciparum Klein et al. (1991 a, b).

Anopheles aquasalis

A distribuição desta espécie limita-se basicamente à região costeira das Américas do Sul e Central, principalmente no lado atlântico.

Figura: Distribuição do An. aquasalis (Fonte: Forattini, 2002)

Em sentido norteatinge o litoral das Guianas, Venezuela e Colômbia, chegando até a Nicarágua. Está presente também em várias ilhas do Caribe. A cidade de Peruíbe no litoral de São Paulo é o limite meridional de Anopheles aquasalis.

Esta espécie foi a responsável pelo último grande foco urbano de malária de São Paulo, em maio de 1986 no município do Guarujá, que produziu 24 casos autóctones.

Suas larvas desenvolvem-se em criadouros terrestres com algum teor de cloreto de sódio, advindo daí seu nome específico. Em estados das regiões Norte e Nordeste do Brasil já foi encontrado em distâncias que variavam entre 100 e 200 km do litoral, mas em substratos igualmente com certo teor de salinidade. Seus criadouros são transitórios, com pequeno volume de água, como depressões naturais ou artificiais do terreno e expostos ao sol.
De modo geral é um anofelino pouco endofílico e as fêmeas costumam ser mais zoófilas que antropófilas, procurando o sangue humano quando há escassez de outros animais que lhes sirvam de repasto. Em determinadas épocas e locais esse mosquito pode se apresentar em elevadas densidades, o que favorece seu papel como vetor da malária, como no Norte do Brasil, Venezuela e Guianas.

Anopheles cruzii e Anopheles bellator

Ambas são espécies do subgênero Kertezsia, grupo exclusivamente Neotropical, distribuindo-se, portanto, por paises das Américas do Sul e Central.

Figura: Distribuição de espécies do subgˆnero Kerteszia (Fonte: Forattini, 2002)

São mosquitos de pequeno porte se comparados às demais espécies do mesmo gênero e cujas formas imaturas criam-se em recipientes naturais, na água acumulada entre as folhas de bromélias. Assim, a distribuição geográfica dessas duas espécies está ligada a distribuição das bromélias, que corresponde à faixa litorânea Sul Americana originalmente coberto por Mata Atlântica, como aquela encontrada na Serra do Mar no Estado de São Paulo. Nessa região do Estado An. cruzii e An. bellator são os anofelinos responsáveis pela transmissão natural da malária ainda nos dias atuais (Forattini et al. 1993).

Estudos revelaram que An. bellator tem certa predileção por bromeliáceas de solo ou rupestres, que ocorrem em áreas de restinga e, portanto mais expostas ao sol. Anopheles cruzii mostrou-se mais eclético, podendo ocorrer tanto em matas de planície e restingas como em matas fechadas de encostas montanhosas. São mosquitos que freqüentam o peridomicílio, com maior atividade no crepúsculo vespertino (Forattini et al. 1996). Sua atividade horária pode variar, contudo, de acordo com a região considerada.

Conforme mencionado anteriormente, outras espécies anofelinas podem ser responsáveis por transmissão local ou eventual da malária, algumas delas já encontradas no Estado de São Paulo quando da realização de coletas de campo com diferentes objetivos.

Essas coletas de campo podem ser desencadeadas como rotina do programa de controle da malária, quando há suspeita de transmissão local em algum município do Estado. São executadas por equipes regionais de campo tão logo haja notificação de L.P.I. (local provável de infecção) dentro do Estado, e têm caráter meramente qualitativo.

Pelo fato da situação epidemiológica da malária no Estado de São Paulo ser de absoluto controle, não está implantada uma vigilância entomológica sistemática, como já houve no passado, com postos fixos de coleta de mosquitos.

Atualmente, a pesquisa científica é a principal fonte de informação sobre a distribuição das espécies de anofelinos do Estado de São Paulo. Esta, por sua vez, é executada com objetivos diversos e de maneira pontual.
Assim, as informações sobre atividade crepuscular e freqüência das espécies a diferentes ambientes antropogênicos, representados por área de ocupação agropecuária no interior do Estado, revelaram a presença de quinze espécies do subgênero Nyssorhynchus de Anopheles. São elas:

Anopheles albitarsis lato senso (inclui An albitarsis s.s. e outra espécie não descrita), An. argyritarsis, An. benarrochi, An. braziliensis, An. darlingi, An. deaneorum, An. evansae, An. galvaoi, An. lutzii, An. oswaldoi, An. parvus, An. rondoni, An.strodei, An. triannulatus. Na região central e nordeste do Estado podem se somar a essas outras espécies raramente encontradas ao longo 20 de anos de coletas, como Anopheles minor, Anopheles peryassui e Anopheles mediopunctatus s.l.

De maneira semelhante, pesquisas executadas em áreas de intensa alteração ambiental como por ocasião da construção de usinas hidrelétricas, evidenciaram a presença de espécies anofelinas na área de estudo. De modo geral, estudos realizados por Guimarães et al. (2004); Natal et al. (1995), Tadei et al. (1998) e Tubaki et al. (1999, 2004) enfatizaram modificações imediatas ou potenciais na abundância das espécies.

Diagnóstico laboratorial

Embora os programas de controle da malária preconizem o tratamento da malária com base no diagnóstico clínico em locais onde os recursos para realização de diagnóstico laboratorial sejam escassos, os sintomas desta doença são comuns a outras moléstias como meningite, febre tifóide e febre reumática. Além disso, os esquemas terapêuticos diferem entre as espécies, o que torna fundamental a determinação do tipo de Plasmodium através da realização de exame laboratorial para detecção dos parasitos ou de seus antígenos no sangue periférico; somente a sintomatologia não é suficiente para definir o agente etiológico. Os métodos sorológicos não são adequados ao diagnóstico da doença, pois anticorpos podem ser detectados mesmo após a cura, permanecendo até mesmo por anos.

O método clássico de detecção de parasitos é a gota espessa. Esta técnica baseia-se na visualização dos parasitos através de microscopia óptica, após coloração com derivados de Romanowsky (azul de metileno e Giemsa). A diferenciação entre as espécies é realizada considerando-se as características morfológicas dos diferentes tipos de plasmódios. O conhecimento acerca da biologia dos parasitos auxilia no diagnóstico diferencial. Deste modo, a detecção de P. vivax, P. malariae e P. ovale, baseia-se no fato de que estes parasitos realizam a reprodução assexuada (merogonia) no sangue periférico, onde todas as formas do ciclo eritrocítico podem ser observadas. Entretanto, as características morfológicas inerentes ao P. vivax e ao P. malariae só podem ser observadas mediante realização de esfregaço sangüíneo. Esta técnica possibilita a visualização dos parasitos dentro das hemácias permitindo o estabelecimento de relações de forma e tamanho entre os parasitos e as células hospedeiras. Todavia, o esfregaço sangüíneo não deve ser utilizado isoladamente para a detecção da doença, visto que sua sensibilidade é cerca de 20 vezes inferior à da gota espessa.

Apesar da ampla utilização da gota espessa em função de sua eficiência, facilidade de realização e baixo custo, esta técnica ainda permanece pouco sensível, detectando 10 parasitos por l. Além disso, exige coleta e coloração muito bem realizadas. Portanto, novos métodos de diagnóstico, mais sensíveis e práticos, vêm sendo desenvolvidos. O QBC (“quantitative buffy coat”) foi o primeiro método realizado nestas condições e baseia-se na coleta do sangue periférico através de um capilar de vidro contendo um anticoagulante e laranja de acridina, um corante de ácidos ribonucleicos. Este capilar é centrifugado de modo que os componentes do sangue e os parasitos são separados por diferenças de densidade, possibilitando a visualização, por microscopia de fluorescência, de regiões específicas deste capilar.  Esta concentração dos parasitos em determinadas regiões do tubo permite a detecção de 10% mais infecções que a microscopia convencional.

Em muitos locais onde a malária é endêmica, a falta de infra-estrutura laboratorial e de recursos humanos adequados, dificulta a realização de técnicas de diagnóstico que utilizem a microscopia. Nestas condições torna-se necessária a aplicação de métodos de diagnóstico que dispensem o uso de equipamentos e pessoal altamente capacitado. Métodos de captura de antígeno de P. falciparum foram desenvolvidos, que se baseiam na detecção da HRPII (“histidine rich protein II”), proteína presente nos estágios sangüíneos do parasito. Estes métodos têm a vantagem de exigir treinamento mínimo e dispensar o uso de equipamentos, porém têm a desvantagem de diagnosticar apenas P. falciparum. Além disso,antígenos circulantes podem ser detectados mesmo após a cura.

Recentemente, foi desenvolvido um teste rápido e de fácil realização capaz de diferenciar entre P. falciparum e P. vivax, com base nas isoformas da LDH (“lactate dehydrogenase”), uma abundante enzima intracelular produzida por parasitos viáveis.  Por este motivo, este método pode auxiliar na avaliação da eficácia de dada alternativa terapêutica. Entretanto, sua sensibilidade é baixa, principalmente para detecção de P. vivax.

A PCR (“polimerase chain reaction”) é uma técnica simples que amplifica uma determinada seqüência do DNA molde do parasito, através da atividade da enzima Taq polimerase. Em malária esta técnica possibilita o diagnóstico de baixas parasitemias, não detectáveis pelo exame através da gota espessa. Apesar de suas inúmeras vantagens, o PCR ainda é um ensaio de altos custos, impraticável em regiões de poucos recursos, onde a malária é endêmica.

As normas que norteiam as estratégias de controle de malária propõem o diagnóstico rápido e o tratamento precoce dos casos positivos.  Portanto, os profissionais de saúde devem dedicar especial atenção aos pacientes com suspeita de malária, e odiagnóstico laboratorial deve ser realizado pelos órgãos competentes.

MORFOLOGIA DOS PARASITOS

Considerando ser a gota espessa o método clássico de diagnóstico laboratorial da malária, a morfologia dos parasitos será aqui descrita com base nesta técnica. O sangue utilizado na preparação de uma gota espessa é colhido com punção digital e após a secagem é submetido a uma pré-coloração e desemoglobinização com uma solução de azul de metileno fosfatado. Após, o material é corado com o corante de Giemsa, então é lavado com água destilada, seco e observado em objetiva de imersão. Utilizando-se esta técnica o citoplasma dos plasmódios cora-se com uma tonalidade azul arroxeada e a cromatina de vermelho brilhante. Quando presente, nos estágios mais evoluídos do ciclo eritrocítico, o pigmento malárico ou hemozoína apresenta-se marrom amarelado.

Plasmodium vivax

Esta espécie parasita preferencialmente os reticulócitos, que são as hemácias jovens recém lançadas na circulação periférica. Ao exame microscópico de gota espessa corada com Giemsa podem-se encontrar todas as formas do ciclo sangüíneo do parasito: merozoítos, trofozoítos, pré-esquizontes, esquizontes e gametócitos, porém nem sempre todas estão presentes simultaneamente. Em algumas infecções, quando a parasitemia é recente, os gametócitos podem estar ausentes, visto que estes se formam após alguns ciclos eritrocíticos do plasmódio. Ao penetrar na hemácia o merozoíto, agora denominado trofozoíto, produz pseudópodes citoplasmáticos que fazem com que o parasito adquira uma forma amebóide, extremamente variável de um parasito para outro. P. vivax induz à formação de grânulos na membrana dos eritrócitos, denominados de grânulos de Schuffner, com forma, tamanho e distribuição uniformes. Corados com Giemsa estes grânulos são vistos ao microscópio com uma coloração rósea, e podem formar um halo em volta dos parasitos, auxiliando no diagnóstico de P. vivax, visto que aparecem mesmo nas formas jovens do ciclo sangüíneo, embora nesta fase apresentem-se mais delicados. Ao desenvolver-se o trofozoíto assume a forma de pré-esquizonte, para mais tarde dar origem ao esquizonte, onde já se pode visualizar a cromatina dividida e o citoplasma aumentado, tendendo a agrupar-se em torno de cada núcleo originado na mitose. O pigmento malárico aumenta à medida que o parasito se desenvolve, produzindo grânulos grosseiros, de coloração castanho-amarelada. O número de merozoítos por esquizonte formado varia de 14 a 24. Os gametócitos femininos (macrogametócitos) possuem citoplasma denso, núcleo único e grande quantidade de pigmento malárico. Os masculinos (microgametócitos) têm o citoplasma corado menos intensamente e núcleo maior. Gametócitos de P. vivax têm a forma arredondada e são formados na circulação periférica, motivo pelo qual podem ser encontradas formas imaturas no exame hemoscópico.

Plasmodium falciparum

Esta espécie parasita indiferentemente hemácias jovens e maduras. Normalmente são encontrados apenas trofozoítos na circulação periférica, visto que ao desenvolver-se em sua fase sangüínea, o P. falciparum permanece seqüestrado em órgãos internos, onde encontra concentração de CO2 ideal para seu crescimento. Os trofozoítos ou anéis apresentam núcleo proeminente e citoplasma delicado. Podem variar de tamanho em função da fase de crescimento e da origem geográfica do parasito. Os grânulos, que nesta espécie são denominados de granulações de Maurer, são delicados e de difícil visualização ao microscópio óptico. Os esquizontes somente são visualizados na corrente circulatória periférica em infecções graves, onde o acúmulo de formas maduras dos parasitos nos capilares profundos faz com que alguns sejam liberados para o sangue periférico. A cada ciclo esquizogônico podem ser originados até 36 merozoítos. Os gametócitos são formados na fase em que o parasito está aderido ao endotélio dos vasos. Possuem forma em crescente, característica que auxilia em muito na diferenciação da espécie. Os macrogametócitos apresentam citoplasma escuro e núcleo pequeno; os microgametócitos possuem citoplasma pálido, núcleo grande e pigmento malárico disseminado.

Plasmodium malariae

Os merozoítos desta espécie invadem preferencialmente hemácias maduras. O desenvolvimento ocorre sem a formação de pseudópodes, o que confere ao parasito uma forma densa, uniforme e regular. Todas as formas evolutivas podem ser visualizadas no sangue periférico. Os parasitos desta espécie são menores que P. vivax e a cada esquizogonia podem ser formados de 6 a 12 merozoítos. É característico de P. malariae trofozoítos em forma de banda, que atravessa a hemácia, porém nem sempre esta forma está presente no sangue. Os gametócitos são pequenos e arredondados, com grande quantidade de pigmento malárico. Esta espécie apresenta granulações de Ziemann, que são menos exuberantes que as de Schuffner.

Plamodium ovale

Esta espécie tem preferência por invadir hemácias jovens e pode apresentar todas as formas evolutivas no sangue periférico. O glóbulo vermelho parasitado torna-se ovalado e o parasito apresenta-se com uma tonalidade mais escura, em virtude das granulações de James, que são mais pronunciadas que as de Schuffner de P. vivax. Os esquizontes originam de 6 a 12 merozoítos a cada ciclo sangüíneo. Os gametócitos são ovais e pequenos.

• Definição dos casos

Caso autóctone: quando a transmissão ocorre no local, sem que o indivíduo tenha realizado deslocamentos para outras regiões. Supõe a existência de casos anteriores e continuidade da transmissão.

Caso importado: quando a transmissão ocorreu em local distinto daquele de origem do indivíduo, em deslocamento realizado para área malarígena e é detectado fora da área onde houve a infecção.

Caso introduzido: quando a transmissão foi local, porém não foi continuada, e o caso detectado foi originado de um outro importado.

Induzido: quando a transmissão ocorreu sem a participação do vetor, ou seja, por transfusão sangüínea, por uso compartilhado de seringas contaminadas ou por via congênita no momento do parto, em conseqüência de lesões nos vasos sangüíneos de mãe e filho.

Recaída: quando ocorre o reaparecimento da parasitemia sangüínea, sem que o indivíduo tenha realizado novos deslocamentos para áreas com possibilidade de transmissão, sendo portanto este novo episódio de malária decorrente de um ataque primário anteriormente diagnosticado e tratado.

Sintomas

Imunidade e suscetibilidade

Na membrana de superfície dos parasitos são expressas proteínas altamente polimórficas e antigenicamente variáveis, que parecem estar relacionadas com a resposta imune adquirida. Antígenos internos liberados no momento da ruptura dos esquizontes são parcialmente conservados entre as espécies de plasmódios e parecem estar relacionados com a sintomatologia e a patologia da malária. Em áreas com endemicidade estável, a imunidade adquirida desenvolve-se lentamente, após muitos anos de exposição à doença e vários episódios maláricos. A imunidade adquirida é parcial, e não impede a infecção mesmo em indivíduos expostos por longo tempo à doença. Nestes casos o que ocorre é uma infecção assintomática com baixa parasitemia sangüínea.
    As dificuldades para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a malária residem no fato de que não se pode assegurar que a imunidade celular e humoral sejam capazes de impedir a infecção. Os antígenos parasitários variam nas diferentes fases do ciclo evolutivo dos plasmódios, de modo que anticorpos específicos para antígenos de uma fase podem não proteger contra antígenos de outra fase do desenvolvimento dos parasitos. Muitos são os antígenos que se constituem em alvo para o desenvolvimento de uma vacina, incluindo proteínas do esporozoíto (CSP) e do merozoíto (MSP-1).

A interação entre o esporozoíto e o hepatócito ocorre através de uma proteína denominada circumsporozoíta, que recobre a superfície do parasito. Em P. vivax, a invasão do eritrócito pelo parasito é realizada por meio de um antígeno da superfície da hemácia denominado fator Duffy e por meio de proteínas do parasito que promovem a ligação com os reticulócitos. Em P. falciparum a ligação se processa por meio da glicoforina A presente na célula hospedeira e de antígenos do parasito, como o EBA 175. A invasão do eritrócito pelo merozoíto ocorre em 20 segundos. Este se liga ao glóbulo vermelho através de sua região apical, promovendo deformações na hemácia e penetrando na mesma por um processo semelhante à endocitose. A hemácia invaginada cria um vacúolo parasitóforo, onde o merozoíto se aloja. Então o merozoíto perde roptrias, micronemas e membrana e dá origem ao trofozoíto.

Manifestações clínicas

Ao abordarmos o diagnóstico clínico da malária, algumas definições necessitam ser dadas.

Período de incubação: compreende desde a inoculação de esporozoítos até o surgimento das primeiras manifestações clínicas. Freqüentemente o período de incubação para infecção pelo P. falciparum varia de 7 a 10 dias, para o P. vivax de 10 a 15 dias e para o P. malariae de 14 a 30 dias. No caso de infecção induzida por transfusão sanguínea e hemoderivados, o período de incubação pode variar de 10 horas a 60 dias.

Período pré-patente: está relacionado ao período pré-eritrocítico da infecção malárica no fígado humano. Compreende o tempo desde a inoculação dos esporozoítos nos capilares até a invasão das hemácias pelos merozoítos em número insuficiente para ser detectado pela hemoscopia. Este período varia também segundo a espécie e tipo de plasmódio infectante, da quantidade de plasmódios inoculados e da resposta imune do hospedeiro.

Período sub-patente: compreende o período do ciclo exo-eritrocítico.

Período patente: este período estende-se até a detecção de plasmódios pela hemoscopia, freqüentemente associado com manifestações clínicas.

Malária no indivíduo semi-imune

Indivíduo semi-imune é aquele que já apresentou surtos de malária anteriormente.

Alguns pacientes apresentam sintomas prodrômicos alguns dias antes do início da “crise palúdica”. O paciente sente-se incomodado, com cefaléia, dores musculares, astenia, anorexia, febre de pequena intensidade e ocasionalmente náuseas e vômitos. Tais sintomas são inespecíficos e surgem em inúmeras outras doenças infecciosas.

O ataque agudo da malária caracteriza-se por um conjunto de paroxismos febris que apresentam três períodos: frio, calor e suor. Na maioria dos pacientes com malária os sintomas começam repentinamente, com período de frio que costuma durar de 15 a 60 minutos. Os sintomas estão relacionados ao brusco aumento de temperatura do corpo e caracterizam-se pela sensação de frio intenso e calafrios marcados por tremores generalizados. Podem aparecer cefaléia, náuseas e vômitos. O pulso está fino e acelerado, a pele seca e os lábios cianóticos.

O período de calor dura de 2 a 6 horas e tem início quando cessam os calafrios. O paciente começa a sentir calor que pode se tornar “insuportável” e a face fica hiperemiada, o pulso cheio e a pele seca e quente. Existe uma intensificação da cefaléia e persistência das náuseas e vômitos. Neste período o paciente pode delirar e surgem convulsões, principalmente em crianças.

O período de suor dura de 2 a 4 horas. A febre cede em “crise” (rapidamente) cessando o desconforto. Após cessar o suor, que é intenso, o paciente pode permanecer com discreta cefaléia, exausto, porém relativamente bem. A duração total do paroxismo é de 6 a 12 horas. Uma das características do paroxismo palúdico é que ocorre em períodos regulares, na dependência do tipo de plasmódio infectante. Assim o paroxismo por P. falciparum e P. vivax repete-se a cada 48 horas (febre terçã) e o por P. malariae a cada 72 horas (febre quartã). A regularidade só é válida no caso das infecções cujos parasitos terminam sincronicamente sua esquizogonia.

Malária no indivíduo não imune

Os primeiros “ataques” no indivíduo não imune não apresentam típico paroxismo palúdico, pois a esquizogonia não é síncrona até que o sistema imune do hospedeiro comece a “reconhecer” as diferentes formas parasitárias. O indivíduo geralmente apresenta como sintoma único a febre, que pode ser contínua, subcontínua, remitente ou intermitente com remissões. É importante ter em mente que nestes pacientes a malária tem possibilidades maiores de evolução com complicações e que quando os paroxismos ocorrerem em sua forma típica, ou seja, quando ocorrer sincronismo na esquizogonia o paciente pode já estar em situação clínica com complicações.

Malária grave

As formas graves e de urgência, com raras exceções, observam-se nas infecções produzidas por P. falciparum. As formas graves apresentam-se no indivíduo não imune, gestantes e crianças. O paroxismo febril não é comum. O paciente apresenta febre persistente, podendo não ser muito elevada, e não apresenta calafrios nem sudorese. A cefaléia é intensa, o vômito freqüente e ocorre delírio. Geralmente mais de 2% das hemácias encontram-se parasitadas, ocorrendo intensa anemia.
Se o paciente não for tratado adequadamente pode evoluir para forma de urgência onde acentuam-se os sinais e sintomas, surgindo as complicações. As mais freqüentes relacionam-se ao comprometimento dos rins, pulmões, cérebro, fígado e sangue.

Malária na criança

Em crianças maiores que 5 anos de idade, a malária tem a mesma evolução que em adultos. Entretanto em crianças em idade pré escolar, não se observam os sinais característicos do paroxismo palúdico, levando freqüentemente a erro diagnóstico. Em regiões endêmicas, a malária causada pelo P. falciparum, é responsável por alta taxa de mortalidade e morbidade quando ocorre em crianças em idade pré-escolar.
A despeito de a malária grave ser quase sempre causada por P. falciparum a infecção por P. vivax pode também ter evolução grave em crianças (alta taxa de reticulócitos).

A malária por P. malariae é observada produzindo síndrome nefrótica quando incide em crianças em regiões endêmicas, com prognóstico geralmente desfavorável.

Malária na gestante

Na gestante, a malária pode ter evolução com complicações duas vezes mais freqüentemente que na mulher não gestante. Na primeira metade da gestação se observa taxa de aborto em 30% das oportunidades, enquanto que na segunda metade, existem evidências de imunossupressão materna com evolução maistormentosa da malária.

Malária congênita

Desconhece-se o mecanismo causal da malária congênita. Supõe-se que na gestante infectada não imune poderia haver lesão centária com passagem do protozoário. Existe a possibilidade da contaminação do sangue fetal no momento do parto, sendoque neste caso a malária é considerada comoinduzida.<

As características clinicas da malária congênita são as mesmas das causadas por outras infecções adquiridas através da placenta. O recém-nascido pode apresentar febre discreta, irritabilidade e anorexia.

Malária induzida

A malária pode ser transmitida por inoculação de sangue fresco por meio de agulhas contaminadas utilizadas por toxicômanos ou por acidentes profissionais com pessoal da área de saúde. Pode ser induzida também por ransfusão de sangue e seus derivados.

Qualquer dos 4 tipos de malária humana pode ser induzida por meio de transfusão. O período de incubação pode variar de 10 horas a 60 dias, na dependência da espécie de plasmódio, número de parasitos injetados e resposta do hospedeiro.

Febre remitente, náuseas, vômitos, mialgia, icterícia discreta, diarréia e dor abdominal são os sintomas mais encontrados. Raramente observa-se o paroxismo. Em pacientes imunossuprimidos a doença é de difícil diagnóstico.

Síndrome da esplenomegalia tropical
(baço hiperreativo da malária)

Esta síndrome, encontrada em regiões endêmicas, caracteriza-se por marcada esplenomegalia, ausência de parasitos no sangue periférico, níveis de IgM sérico elevados, níveis de anticorpos antimaláricos (IgG) elevados e boa resposta a quimioprofilaxia anti-malárica prolongada.

Como mecanismo patogenético tem-se sugerido a existência de defeito nas células supressoras, originando a ativação policlonal de linfócitos B, que por sua vez também poderiam ser induzidas por mitógeno associado ao parasito.

Profilaxia

Profilaxia Individual. Várias são as abordagens propostas ao indivíduo que manterá contato com região de transmissão de malária.

Quimioprofilaxia: consiste na administração de medicamentos para evitar a infecção (doença).

Em locais onde só existe malária por P. vivax, pode-se propor a profilaxia com cloroquina, 5 mg/kg/semana, iniciando 1 semana antes da viagem e mantendo até 8 semanas após o retorno da área. Como a malária por P. vivax é de baixa gravidade, nessas condições pode-se não usar medicamentos e lembrar ao viajante que ele pode ter malária, evendo procurar o médico se apresentar febre.

Devido à elevada taxa de resistência do P. falciparum aos diferentes medicamentos e à toxicidade da maioria desses, não é habitual preconizar quimioprofiláticos a indivíduos que viagem para regiões onde existe malária por P. falciparum resistente.

Profilaxia de contato: consiste em evitar que o mosquito tenha contato com a pele do homem, evitando a infecção.

Devido a pouca segurança de quimioprofiláticos no Brasil, este método tem sido de eleição para proteger o indivíduo que se desloca para regiões endêmicas de malária.
Lembrar que o Anopheles darlingi tem hábitos noturnos, saindo para o repasto ao entardecer e não se alimenta durante o dia. Devido a isto, uma das maneiras de evitar contato com o anofelino é, após o entardecer, evitar proximidades de “criadouros”(águas limpas e com pequena correnteza), ou utilizar, nesse período, repelentes nas áreas expostas do corpo, ou ainda cobrir a maior parte do corpo com roupas. É bom princípio telar as portas e janelas em regiões endêmicas e dormir com mosquiteiros.

Algumas táticas adicionais consistem em ingestão de tiamina e de alimentos que, por ocasião da transpiração, exalam odor com propriedades repelentes para o mosquito, como o alho.

Imunização: não existe, até o momento, nenhum produto vacinal eficaz contra a malária.

Controle (Profilaxia Coletiva)

É a tentativa de proteger a sociedade da endemia que a assola. Podemos ter as seguintes abordagens:

Combate ao vetor adulto: é realizado através da borrifação da parede dos domicílios da região endêmica com inseticida de depósito. Tal ação procura agir sobre o mosquito adulto e baseia-se no fato do mosquito pousar na parede após o repastosangüíneo.

Este é o tipo de abordagem fundamental para a tentativa do controle da malária, e é onde se baseou a euforia da erradicação, que permeou entre nós até recentemente, quando a Organização Mundial da Saúde, mudou sua abordagem e nomenclatura do programa, que passou de erradicação para controle.

Combate às larvas: é realizado com larvicidas. Pouco utilizado em regiões endêmicas devido às dimensões continentais de nossos rios onde prolifera o mosquito.
Algumas abordagens diferenciadas têm sido propostas como o controle biológico através de bacilos (Bacillus turigiensis e Bacillus sphericus) que agem matando as larvas, sendo porém de vida curta necessitando ser reposto com freqüência, tornando o custo proibitivo. Uso de peixes larvófagos, como a tilápia, tem se mostrado de baixa praticidade.

Saneamento básico: Medidas de saneamento básico são fundamentais para evitar a formação de regiões alagadas, principalmente após chuvas. A drenagem essas coleções e dos pequenos rios talvez seja a mais eficaz abordagem para evitar a proliferação de mosquitos.

Melhoria das condições de habitação: As habitações improvisadas são muito freqüentes em regiões endêmicas de malária no Brasil. Freqüentemente o migrante vive por períodos prolongados acampado, em barracas, em íntimo contato com o anofelino, sem nenhuma medida de proteção contra o mosquito.

Educação: O conhecimento de como a malária se transmite, os meios de proteção, os hábitos do mosquito, são, entre outras, informações fundamentais para quem venha a ter contato mais prolongado com regiões endêmicas de malária.

A educação é importante na prevenção de todas as doenças, sendo o acesso às informações necessárias uma obrigação social, além de ser o mais eficaz e barato meio de proteção.

Mais Informações

Downloads (pdf):

TreatamentGuidelines2006.pdf (1.9 Mb)

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